尽管KRAS靶向治疗取得了显著进展，但目前仍缺乏针对KRAS G13D突变体的特异性抑制剂。在一项回顾性分析中，我们发现KRAS G13D突变型结直肠癌（CRC）中谷胱甘肽过氧化物酶2（GPX2）的表达显著下调，且与不良预后相关。我们假设GPX2具有抑癌基因的功能，其表达的恢复可能使KRAS G13D驱动的肿瘤变得脆弱。在本研究中，我们开发了一种基于硒纳米颗粒（SeNPs）的纳米策略，通过调控GPX2的表达来抑制KRAS G13D驱动的肿瘤。SeNPs能够上调GPX2的表达，从而通过GPX2-HIF1α-VEGF轴抑制肿瘤转移。此外，SeNPs还能释放亚硒酸盐（SeO₂⁻）。3 2−原位硒纳米颗粒（SeNPs）可与KRAS G13D蛋白的突变口袋（氨基酸残基13-17）相互作用。体内实验表明，这种多模式策略具有卓越的疗效。在原位结直肠癌（CRC）模型中，SeNPs显著抑制了原发肿瘤的生长，并有效阻止了肝转移。在细胞来源的异种移植（CDX）和患者来源的异种移植（PDX）模型中，SeNPs的肿瘤抑制率分别达到70%和61%。综上所述，本研究证明了SeNPs在治疗这种难治性KRAS突变体方面具有首创的治疗潜力，并为KRAS G13D靶向治疗提供了一种新型纳米平台。

该文构建线粒体靶向光动力微针，激活 GSDME 焦亡、缓解肿瘤缺氧，协同放疗激发全身免疫，抑制黑色素瘤原发及远端转移灶。