脑膜炎医工交叉 —— 与纳米抗体复合的 IV 型菌毛的冷冻电镜结构揭示了免疫逃逸机制

IV 型菌毛 (T4P) 是病原菌中普遍存在的聚合表面结构，使其成为有效疫苗的理想靶标。然而，细菌已经进化出有效的策略来逃避 IV 型菌毛定向抗体反应。脑膜炎奈瑟菌是典型的 IV 型菌毛表达革兰氏阴性细菌，可导致危及生命的败血症和脑膜炎。该物种进化出了几种遗传策略来修饰其 IV 型菌毛表面，改变菌毛蛋白亚基氨基酸序列、糖基化和磷酸化的性质，但这些修饰如何在结构水平上影响抗体结合仍不清楚。在这里，为了探索这个问题，我们确定了不同序列类型的菌毛的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，其分辨率足够高，可以可视化翻译后修饰。然后，我们生成针对 IV 型菌毛的纳米抗体，其在体外和体内改变菌毛功能。Cyro-EM 与纳米抗体-菌毛复合物的分子动力学模拟相结合，揭示了不同类型的菌毛表面修饰如何改变纳米抗体结合。我们的研究结果揭示了细菌为避免抗体结合而使用的不同策略之间令人印象深刻的互补性。重要的是，我们还表明结构信息可用于对纳米抗体进行知情修改，作为这些免疫逃避机制的对策。

创新点：1.首次利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术精确解析了不同序列类型菌毛的高分辨率结构，实现了翻译后修饰的可视化；2.开发了针对IV型菌毛的纳米抗体，并通过体外和体内实验验证了其改变菌毛功能的能力；3.结合分子动力学模拟，深入揭示了细菌表面修饰对纳米抗体结合的复杂影响机制；4.从结构层面阐明了细菌免疫逃避的分子策略，揭示了序列修饰、糖基化和磷酸化对抗体结合的精细调控。

科研启发：1.启发研究者关注病原体表面结构的动态变化及其对免疫应答的复杂影响；2.为开发针对性疫苗和治疗策略提供了新的结构生物学研究范式；3.强调了多尺度、跨学科研究方法在解析复杂生物学问题中的重要性；4.揭示了细菌通过精细的分子修饰来逃避免疫系统监视的巧妙机制。

思路延伸：1.可将类似研究方法扩展到其他具有复杂表面修饰的病原体，如艾滋病毒、流感病毒等；2.探索开发更智能、更精准的纳米抗体，可针对性地克服不同细菌的免疫逃避机制；3.结合人工智能和机器学习技术，预测和设计更有效的抗体结构；4.拓展研究范围，探讨不同环境条件下细菌表面修饰的动态变化规律；5.开发基于结构信息的个性化免疫治疗策略，针对特定细菌菌株；6.将研究方法应用于抗生素耐药性机制的深入解析；7.探索利用结构生物学方法设计新型抗菌药物和疫苗的可能性。

类似研究思路：1.利用高分辨率冷冻电镜解析病毒衣壳蛋白与中和抗体的复合物结构，揭示病毒免疫逃逸的结构基础。2.通过解析细菌鞭毛蛋白与纳米抗体的结合复合物，阐明细菌运动相关的免疫逃避机制。3.结合分子动力学模拟和冷冻电镜技术研究细菌外膜蛋白的翻译后修饰如何影响抗体识别。4.针对结核分枝杆菌细胞壁特异性糖基化修饰进行结构表征，设计靶向性更强的抗体药物。5.基于病原菌表面蛋白结构信息，对治疗性抗体进行理性化改造以提高其识别能力和治疗效果。

10.1038/s41467-024-46677-y