心肌炎医工交叉 —— 药物基因组学筛选可识别亚叶酸和dyclonine并将其重新用作脑修复中的促少突生成化合物

本文精选：少突胶质细胞对 CNS 髓鞘的形成至关重要，并且与早产脑损伤 （PBI） 和多发性硬化症 （MS） 有关，这两种疾病都缺乏有效的治疗方法。我们提出了一种药物基因组学方法，该方法鉴定具有强大的促少突胶原活性的化合物，通过评分策略 （OligoScore） 选择，该方法基于它们对少突胶原生成和（再）髓鞘形成相关转录程序的调节。通过体外神经和少突胶质细胞祖细胞 （OPC） 培养、离体小脑外植体以及 PBI 和 MS 的体内小鼠模型，我们确定了 FDA 批准的亚叶酸和动态克隆素是有前途的候选者。在模拟 PBI 的新生慢性缺氧小鼠模型中，两种化合物都促进神经祖细胞增殖和少突胶质细胞命运的获得，亚叶酸进一步增强分化。在局灶性去髓鞘/髓鞘再生的成人 MS 模型中，它们通过促进 OPC 分化来改善病变修复，同时保留 OPC 池。此外，它们将小胶质细胞从促炎转变为促再生特征，并增强髓鞘碎片的清除。这些发现支持将亚叶酸和dyclonine重新用于针对髓鞘疾病的临床试验，为PBI和MS提供了潜在的治疗途径。

创新点：1.首次提出基于OligoScore的药物基因组学方法，用于筛选促少突胶原活性的化合物；2.系统性验证了亚叶酸和动态克隆素在早产脑损伤和多发性硬化症中的潜在治疗作用；3.创新性地阐明了这两种药物对神经祖细胞增殖、少突胶质细胞命运获得和髓鞘再生的多重调控机制；4.采用多尺度研究策略，从体外细胞实验到小鼠模型全面验证药物功能。

科研启发：1.展示了药物重新定位在神经系统疾病治疗中的巨大潜力；2.揭示了小胶质细胞从促炎转变为促再生的新调控机制；3.提供了神经系统修复研究的新技术路线和评估策略；4.证明了转录程序调控在神经再生中的关键作用。

思路延伸：1.探索OligoScore方法在其他神经退行性疾病中的应用价值；2.研究亚叶酸和动态克隆素的潜在协同治疗作用；3.深入解析小胶质细胞转换机制的分子调控网络；4.开发针对髓鞘再生的个性化治疗策略；5.探索类似化合物在神经系统疾病中的治疗潜力；6.设计更精准的神经再生评估指标体系；7.研究髓鞘再生相关的表观遗传调控机制。

DOI : 10.1038/s41467-024-54003-9